"Integratív fiziológiai azt jelenti, hogy a fiziológiai folyamatokat egységes rendszerként kezelik, figyelembe véve azok összefüggéseit és kölcsönhatásait a szervezetben. Ez a megközelítés lehetővé teszi a szervezet működésének teljeskörűebb megértését és az egészségi állapot javítását."
Az exogén orális keton-kiegészítők, elsősorban ketonsók vagy észterek formájában, hasznos kutatási eszközzé váltak az anyagcsere manipulálására, potenciális terápiás alkalmazással, amely számos gyakori krónikus betegség különböző aspektusait célozza meg. A legújabb irodalom az exogén módon indukált ketózisban az anyagcsere egészségére, a szív- és érrendszeri működésre, a kognitív feldolgozásra, valamint a gyulladásos utak és az immunfunkciók modulációjára gyakorolt hatását vizsgálta. Ez a narratív áttekintés áttekintést nyújt az “exogén ketonok pótlása”. integratív élettani hatásairól, és rávilágít a jelenlegi kihívásokra és a jövőbeli kutatási irányokra. A terápiás alkalmazásokkal kapcsolatos jelenlegi kutatások nagy része – különösen a mechanikai vizsgálatok – preklinikai rágcsáló- és/vagy sejt modellekkel foglalkozott, amelyek további validálást igényelnek humán klinikai vizsgálatokban. A meglévő humán tanulmányok arról számolnak be, hogy az exogén ketonok csökkenthetik a vércukorszintet és javíthatják a kognitív funkciók bizonyos aspektusait, kiemelve az exogén ketonok lehetséges terápiás alkalmazását 2-es típusú cukorbetegség és neurológiai betegségek esetén. Szintén alátámasztják az exogén ketózis azon képességét, hogy javítsák a szív anyagcseréjét a szívelégtelenség rágcsáló modelljeiben, és alátámasztják az emberi vizsgálatok megjelenését; Az “exogén ketonok pótlása az emberi szív- és érrendszerre és a lipidprofilokra gyakorolt hosszú távú hatásaira van szükség. A jövőbeni munkához fontos utat biztosítanak a kutatást felgyorsító technológiák, amelyek lehetővé teszik a folyamatos ketonok monitorozását és/vagy olyan ízletesebb betonkeverékek kifejlesztését, amelyek optimalizálják a plazma ketonok kinetikáját a tartós ketózis érdekében.
A ketózis lehetőségek az egészség javítására és/vagy a fizikai teljesítmény fokozására.
Az exogén keton-kiegészítők egyre népszerűbbek a kutatók, az ipar és a nagyközönség körében. A ketózist a vérben megemelkedett ketonok szintje jellemzi, amelyet gyakran a vér β-hidroxi-butirát (β-OHB) – a keringésben legelterjedtebb és legstabilabb ketontest – koncentrációjának felmérésével mérnek. A ketontesteket a máj endogén módon állítja elő szabad zsírsavakból korlátozott glükóz-elérhetőség idején (pl. éhezés, szénhidrát-korlátozás), és alternatív üzemanyag forrásként szolgálnak az agy és a perifériás szövetek számára (Newman és Verdin, 2017 ) .
Az exogén keton-kiegészítők közelmúltbeli fejlesztése és alkalmazása lehetővé tette a kutatók számára, hogy megvizsgálják a megemelkedett ketonok közvetlen hatását, miközben mérsékelték az endogén ketózis során megemelkedett keton koncentrációval egyidejűleg bekövetkező összetett anyagcsere-folyamatok zavaró hatását (Poff et al., 2020 ) . Az exogén indukált ketózis metabolikus hatásainak további feltárásán túl a feltörekvő kutatások most már alátámasztják a ketonok hormonszerű jelzőmolekulák szerepét (Newman és Verdin, 2017; Puchalska és Crawford, 2021 ).). Ez felveti annak az érdekes lehetőségét, hogy a vér kantonjainak exogén vagy endogén megemelése széles körben elterjedt szisztémás hatásokkal járhat, amelyek nemcsak a metabolikus szövetekre, hanem az izomsejtekre, simaizomsejtek és neuronokra is hatással vannak. Ennek a narratív áttekintésnek az a célja, hogy naprakész tájékoztatást nyújtson az exogén keton pótlásra adott integratív fiziológiai válaszokról emberekben, és rávilágítson az exogén keton-kiegészítők metabolikus terápiaként való lehetőségére.
A ketózis állapota iránti kezdeti érdeklődés a 20. század elejéig nyúlik vissza, amikor a ketogén diéta az epilepszia kezelésére szolgált. Bár a böjtről évszázadok óta ismert volt az epilepszia hatékony kezelése, észrevették, hogy a böjt vagy éhezés során megfigyelt ketontestek növekedése a nagyon alacsony szénhidráttartalmú diéta hatására is nyilvánvaló volt (Woodyatt, 1921 ) . Azt javasolták, hogy a böjt előnyeit egy nagyon alacsony szénhidrátbevitel ből és nagy mennyiségű zsírból álló ketogén diéta alkalmazásával lehetne elérni, amely az éhezés aspektusait utánozza azáltal, hogy az egész test anyagcseréjét a zsíroxidáció és a ketontestek felé tolja el. gyártás (Wilder, 1921). Ezt a felfedezést követően a ketogén diéta az epilepszia széles körben használt és dokumentált kezelésévé vált, egészen a hatékony farmakológiai gyógyszerek felfedezéséig az 1930-as években. Körülbelül ugyanebben az időben a kalória korlátozott, magas zsírtartalmú és nagyon alacsony szénhidráttartalmú diéta úttörő volt a cukorbetegeknél (Newburgh, 1920 ). Ezek az eredmények azonban nagyrészt feledésbe merültek, amikor az 1930-as években felfedezték és széles körben elterjedt az inzulin.
A ketózis metabolikus hatásaival kapcsolatos kutatás a következő évtizedekben is folytatódott, gyakran olyan vizsgálati tervekkel, amelyek ketonokat adagoltak be, és mérték a későbbi hatásokat az anyagcserére (Robinson és Williamson, 1980 ). Valójában az 1970-es években fejlesztették ki az első intravénás infúziós keton-észtereket, amelyeket kipróbáltak parenterális táplálék ként való alkalmazásukra (Brunngraber, 1997 ). Ezek közé tartoztak az 1,3-butándiol és a β-OHB észterei, mint a mai keton-monoészterek közvetlen elődjei.
Az első, kereskedelemben kapható, orálisan fogyasztható exogén keton-kiegészítők kifejlesztése (Clarke et al., 2012 ) elkerülte az invazív eljárások (pl. exogén ketonok infúziója) és a hosszan tartó étrend-módosítások (pl. koplalás, ketogén diéta) szükségességét. elérni a ketózist. Számos exogén keton-kiegészítő elérhető a piacon, amelyek nagyjából két fő kategóriába sorolhatók: ketonok és keton-észterek. A keton-észterek tovább oszthatók mono- és diészterekre, vagy az alapján, hogy tartalmaznak-e β-OHB-t és/vagy annak prekurzorait. A ketonok ásványhoz (például nátriumhoz, káliumhoz, magnéziumhoz) kötött β-OHB-ből állnak, míg a keton-észterek olyan ketonok, amelyek egy prekurzor molekulához, például 1,3-butándiol hoz kötődnek (Stubbs et al., 2017) .). Általában a keton-észterek erősebben növelik a vér keton szintje, mint a ketonok, és kevesebb káros mellékhatás hoz (pl. kevesebb gyomor-bélrendszeri kellemetlenség hez) vezetnek (Falkenhain et al., 2022 ) .
A következő szakaszok rávilágítanak az exogén keton-kiegészítés emberekre gyakorolt hatására, különös tekintettel a fiziológiai hatásokra, amelyek terápiás potenciállal rendelkeznek különféle betegségi állapotokban.
Bár a β-OHB glükóz-csökkentő tulajdonságait már korán megfigyelték az infúziós vizsgálatokban (Neptune, 1956 ), a modernkori exogén keton-kiegészítőket alkalmazó kezdeti kutatások többnyire a ketózisban rejlő lehetőségek tesztelésére összpontosítottak az edzés teljesítmény fokozására (Cox et al. , 2016 ; O'Malley et al., 2017 ). Az a szerencses megfigyelés tudatta, hogy a vércukorszint csökkent edzés közben exogén ketonok bevétele után a nem szénhidrátot tartalmazó összehasonlító anyaghoz képest ezekben a vizsgálatokban, az exogén ketonok glükózcsökkentő tulajdonságait alátámasztó bizonyítékok halmozódni kezdtek.
A későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy az akut keton-monoészter bevétel csökkenti a plazma glükóz szintjének emelkedését egészséges egyéneknél (Myette-Cote és mtsai, 2018), elhízott egyéneknél (Myette-Cote et al., 2019 ) . ), valamint csökkent glükóztoleranciával rendelkező egyének (Nakagata et al., 2021 ). Mindezek a vizsgálatok a keton-monoésztert 482 mg/testtömeg-kilogramm dózisban szolgáltatták, ami ~2-3 mM átlagos plazma β-OHB-koncentrációt váltott ki. A keton-monoészter fogyasztása 395 mg/kg sovány testtömeg mellett, ami ~3,5 mM β-OHB csúcskoncentrációt eredményezett, szintén képes volt csökkenteni a glükóz szintet éhgyomorra a kalóriamentes placebóhoz képest prediabéteszes egyénekben (Bharmal et al. , 2021). Ezeket az akut laboratóriumi eredményeket kibővítve, 14 napos napi háromszori étkezés előtti keton-monoészter-pótlás (36 g/nap, ami kb. 2 mM-os plazma β-OHB-koncentrációhoz vezet keton lenyelése után) csökkentette az átlagos napi glükóz szintet és az étkezés utáni glükóz szintet a szabad- túlsúlyos/elhízott egyének életkörülményei (Walsh, Neudorf et al., 2021 ). Ezek a tanulmányok rávilágítanak az exogén ketonpótlás terápiás potenciáljára hiperglikémiával összefüggő állapotok, például inzulinrezisztencia és 2-es típusú cukorbetegség (T2D) esetén (Walsh, Myette-Cote, Neudorf és mtsai, 2020) .). Ezt a hipotézist alátámasztja egy közelmúltban egy szabadon élő, egykarú kísérleti tanulmány, amely a glikémiás kontroll javulását jelentette, amikor a T2D-ben szenvedő egyének 28 napon keresztül naponta háromszor fogyasztottak keton-monoésztert, bár magasabb, napi 75 g-os dózisban, ami átlagos plazma β-t eredményezett. -OHB koncentrációja ~3,5 mM (Soto-Mota et al., 2021 ). Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy az exogén ketonok képesek csökkenteni a vércukorszintet éhgyomorra, és mérsékelni a posztprandiális glükóz szintet. Egy közelmúltbeli metaanalízis szerint erős lineáris kapcsolat van a plazma β-OHB-expozíciója között (azaz a csúcskoncentráció érték között). valamint a görbe alatti terület) és a glükóz-csökkentő hatás mértéke (Falkenhain et al., 2022 ).
Az exogén ketonok glükóz-csökkentő hatásának hátterében álló mechanizmusok csak részben kezdtek tisztázni ( 1. ábra ). Korán a kutatók az inzulinszekréció növekedését figyelték meg acetoacetát infúzió után (ami szintén a keringő β-OHB növekedéséhez vezet), ami a vércukorszint fokozatos csökkenésével járt (Balasse et al., 1970 ) . Az inzulin emelkedett koncentrációja azonban csak a portális vénában volt látható, mivel a perifériás inzulinkoncentráció változatlannak tűnt. Mások hasonlóképpen változást észleltek a plazma C-peptid koncentrációjában a perifériás inzulin egyidejű változása nélkül β-OHB infúzió hatására, ami a teljes keton szintet ~2,5 mM-ra emelte (Miles és mtsai, 1981) .), míg egy közelmúltbeli metaanalízis (beleértve 10 inzulint mérő vizsgálatot) a plazma inzulin szintjének akut növekedéséről számolt be orális exogén ketonok bevétele után (Falkenhain et al., 2022 ) . Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a hasnyálmirigy β-sejtekre gyakorolt, inzulinszekréció hoz vezető közvetlen stimuláló hatás potenciális glükóz-csökkentő mechanizmus (Madison és mtsai, 1964), amit izolált patkány sziget sejteken végzett preklinikai vizsgálatok is alátámasztanak, amelyek azt mutatják, hogy a β - OHB közvetlenül serkenti az inzulinszekréciót glükóz jelenlétében (de nem hiányában) (Biden és Taylor, 1983 ). Az exogén ketonok glükóz-csökkentő tulajdonsága azonban konzervatívnak tűnik az inzulinfüggő cukorbetegségben szenvedő emberekben, akiknek nincs inzulinszekréciós képességük (Sherwin et al., 1976 ).), kiemelve alternatív glükóz csökkentő mechanizmusok létezését. Ezenkívül a közelmúltban végzett tanulmányok a plazma inzulin szintjének növekedését figyelték meg orális exogén ketonok bevétele után, de nem intravénás infúzió alatt, annak ellenére, hogy mindkét beavatkozás hasonló növekedést váltott ki a vér β-OHB-koncentrációjában és a vércukorszint csökkentésében (Rittig et al., 2020 ) . Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az adagolás módja és/vagy a bélből származó hormonok szerepet játszhatnak az exogén ketonokra adott válasz megszervezésében, ami erősen utal arra, hogy további inzulin-független mechanizmusok közvetítik a ketonok glukoreguláció hatását.
1.ÁBRA
Az exogén ketonok glükóz-csökkentő hatásának hátterében álló lehetséges mechanizmusok sematikus áttekintése. BDNF, agyi eredetű neurotróf faktor; GIP, glükózfüggő inzulinotróp polipeptid; NEFA-k, nem észterezett zsírsavak; NLRP3; nukleotid oligomerizációs doménszerű receptor pirin-domént tartalmazó 3. (Created with BioRender.com)
Többször bebizonyosodott, hogy az exogén ketonok – akár intravénásan, akár orálisan beadva – csökkentik az endogén glükóztermelést (Miles és mtsai, 1981 ; Svart et al., 2021 ). Bár részben az inzulinszekréció fent tárgyalt stimulációjának köszönhető, más lehetséges magyarázatok közé tartozik a következetesen megfigyelt β-OHB által kiváltott csökkenés a nem észterezett zsírsavak (NEFA-k) mennyiségében. A β-OHB közvetlenül gátolja a lipolízist a zsírsejteken jelenlévő G-protein-kapcsolt receptor 109A (GPR109A) révén, amint azt in vitro vizsgálatok kimutatták (Taggart és mtsai, 2005), ezáltal csökkentve a NEFA elérhetőségét, és ezt követően a máj glükóztermelését a glükoneogenezis révén (Reaven ) . et al., 2005). A legújabb eredmények a glükoneogén prekurzorok (pl. l -alanin) csökkenésére is utaltak (Soto-Mota és mtsai, 2022 ), bár mások a glükoneogén szubsztrát hozzáférhetőségének általános nettó csökkenése ellen érveltek (Miles et al., 1981 ). További mechanikai kutatásra van szükség annak igazolására, hogy a megváltozott glükoneogén prekurzor hozzáférhetőség potenciálisan hozzájárul a ketonok glükoregulátor hatásaihoz. Az alacsonyabb NEFA-koncentrációk potenciálisan javíthatják a perifériás inzulinérzékenységet is (Santomauro et al., 1999)), ezáltal elősegíti a glükóz fokozott kiürülését. Valójában kimutatták, hogy a β-OHB infúzió a növekedési hormon által kiváltott lipolízissel összefüggésben csökkentette a NEFA elérhetőségét, és növelte az inzulin által stimulált glükóz eltávolítását és oxidációját egészséges egyénekben (Høgild et al., 2022 ) . A ketózis izomglükózfelvételre, oxidációra és/vagy raktározásra gyakorolt hatásainak további kutatása indokolt – különösen a különböző anyagcsere-állapotok (pl. edzés közben, táplált vagy éhezett) vagy betegség (pl. inzulinrezisztencia) összefüggésében.
Érdekes módon az exogén keton-kiegészítők növelik a plazma glukagonkoncentrációját (Henry et al., 1990 ; Jensen és mtsai, 2020 ; Myette-Cote és mtsai, 2019 ; Svart és mtsai, 2021 ). Bár keveset tudunk arról, hogy a megváltozott plazma-glükagon hozzájárul az exogén ketonok glukoszabályozó hatásaihoz, azt feltételezik, hogy a glukagon emelkedése ellensúlyozza a glükóz csökkenését. Pontosabban, ha a glukagon szekréciót elnyomják, a máj glükóztermelésének szuppressziója kifejezettebb lesz, még emelkedett inzulin hiányában is (Henry et al., 1990 ). Az exogén ketonok egyéb következetesen megfigyelt hatásai közé tartozik a glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) koncentrációjának csökkenése (Myette-Cote et al.,2018, 2019 ; Stubbs és mtsai, 2017 ) és a megnövekedett glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid (GIP) koncentrációja (Bharmal et al., 2021 ), mindkettő szerepet játszhat az orálisan bevitt keton-kiegészítők glukagon- és inzulinszekrécióra gyakorolt hatásában. Ez a hatás azonban függhet a metabolikus állapottól (azaz éhgyomorra vs. étkezés utáni állapot), tekintettel az inkretinek glükózfüggő hatásmódjára. Továbbá az exogén ketonbevitelt követő csökkent GLP-1 koncentráció fiziológiai jelentősége továbbra is tisztázatlan, mivel a GLP-1 szív- és érrendszeri és metabolikus előnyökkel jár, és elősegíti az inzulin szekréciót (Baggio & Drucker, 2007) .). Ezen eredmények értelmezését tovább bonyolítja az a bizonytalanság, amely körül a GLP-1 formái csökken(nek) (azaz az aktív vs. redukált inaktív formák) az elsődleges vizsgálatokból származó jelentés hiánya, valamint a β ismeretlen hatásai miatt. -OHB a gyomorürülésre (Greaves et al., 2021 ).
Nyilvánvaló, hogy további kutatásokra van szükség az exogén ketonok glükóz-csökkentő hatásához hozzájáruló mechanizmusok tisztázásához. Ez magában foglalja a hosszabb távú/ismételt ketonpótlás hatásait is, mivel az exogén ketonpótlás által kiváltott relatív hyperinsulinaemia potenciálisan megzavarhatja a glikémiás kontroll javulását az inzulinrezisztencia súlyosbításával, különösen azoknál az embereknél, akik hajlamosak anyagcsere-betegségre vagy ilyen betegséggel diagnosztizáltak. A mögöttes fiziológia feltárása segít abban, hogy megértsük és alkalmazzuk az exogén ketonokat, mint a hiperglikémiával kapcsolatos állapotok lehetséges terápiás lehetőségét.
Sejt- és rágcsálóvizsgálatok kimutatták, hogy a ketonok (különösen a β-OHB) képesek a gyulladás szabályozására azáltal, hogy gátolják a nukleotid oligomerizációs doménszerű receptor 3-at (NLRP3) tartalmazó pirin-domén gyulladásos aktivációját csontvelőből származó makrofágokban (Youm et al. , 2015 ), ami az interleukin (IL)-1β és IL-18 pro-inflammatorikus citokinek csökkent downstream termeléséhez vezet. Ezeket az eredményeket kibővítve, más rágcsálókon végzett és in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az NLRP3 gyulladásos citokintermelése csillapodott számos különböző betegségmodellben. Ezt a neutrofilek és makrofágok β-OHB-kezelését követően, valamint ketogén diétával igazolták köszvény egérmodelljében (Goldberg et al., 2017).), orális ketonészter beadást követően lipopoliszacharid (LPS) által kiváltott szepszisben egerekben (Soni és mtsai, 2022 , Ji és mtsai, 2022 ), egerekben intraperitoneális β-OHB injekciót és humán placenta szövet β-OHB kezelését követően. tenyészetek és az LPS által kiváltott terhességi patológia állatmodellje (Hirata és mtsai, 2021 ), valamint 2022-ben a BV2-sejtek β-OHB-kezelése gerincvelő-sérüléssel összefüggésben (Kong et al., 2021 ).
Ezenkívül a ketogén étrend csökkentette a zsírszövet gyulladását (Goldberg és mtsai, 2020 ) és javította a T-sejtek működését (Goldberg és mtsai, 2019 ; Zhang et al., 2020 ) egerekben, ami rávilágít annak feltárására, hogy az exogén ketonok enyhítheti a gyulladást az elhízásban. Ezenkívül felvetették, hogy a β-OHB (egereknek intraperitoneális vagy szubkután injekcióval beadva) gyulladáscsökkentő hatást fejthet ki közvetlenül a GPR109A-n keresztül (Graff és mtsai, 2016), amint azt a Parkinson-kórhoz kapcsolódó ideggyulladásban kimutatták (Fu et al . ., 2015 ) vagy alkohol okozta májkárosodásban (Chen et al., 2018 ).
Ezen in vitro és rágcsálókon végzett vizsgálatok értelmezését bonyolítja a közelmúltbeli transzlációs munka, amely az NLRP3 aktiváció megnövekedett markereit mutatja exogén ketonok akut lenyelése után egészséges egyénekben (Neudorf et al., 2019 ) . Hasonlóképpen, az IL-1β csúcskoncentrációja magasabb volt a β-OHB infúzió során, mint a placebóhoz vagy a lipidekhez képest LPS infúzióval összefüggésben egészséges egyénekben (Thomsen et al., 2018) .). Ezek az egymásnak ellentmondó eredmények arra utalhatnak, hogy a ketonok lehetséges gyulladáscsökkentő hatásai függhetnek a bazális gyulladás jelenlététől. Ezt a feltételezést alátámasztja, hogy 14 napos, napi háromszori exogén ketonpótlás gyengített LPS-stimulált monocita kaszpáz-1 aktivációt és IL-1β szekréciót eredményezett elhízott egyénekben anélkül, hogy az éhgyomri citokinkoncentráció megváltozott volna (Walsh, Neudorf et al. , 2021 ). Ezek az eredmények arra is utalhatnak, hogy az exogén ketonok celluláris gyulladáscsökkentő hatásában bekövetkező változásokat nem mindig lehet megragadni a keringő citokinek mérésével, kiemelve a vér citokinkoncentrációinak és a sejtszinten előforduló gyulladásos folyamatok összekapcsolásának fontosságát a jövőbeni munkák során. .
Érdekes módon egy nemrégiben egereken végzett tanulmány bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a ketogén diéta vagy az exogén keton-monoészter elfogyasztása által kiváltott emelkedett β-OHB alternatív üzemanyagot biztosít a CD4+ T -sejtek számára, amely támogatja a mitokondriális metabolizmust, növeli az interferon-γ termelést és javítja a vírusok termelését. kiürülési túlélés a kísérletes SARS-CoV-2 fertőzésre adott válaszként (Karagiannis et al., 2022 ). Ezek az eredmények, valamint olyan tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy a ketózis fokozhatja a T-sejtek működését rágcsálómodellekben (Goldberg és mtsai, 2019 ; Zhang és mtsai, 2020).), arra utalnak, hogy a vér β-OHB-koncentrációjának növelése exogén keton-kiegészítők fogyasztása révén módosíthatja az immunsejtek bioenergetikáját az akut immunfunkció javítása érdekében (pl. az immunsejtek célzott és céltudatos aktiválása a kórokozók eltávolítására).
Bár ezek az eredmények ígéretesek, egyértelműen további munkára van szükség a β-OHB és az exogén ketonok gyulladásos útvonalakra és az immunrendszerre gyakorolt integratív hatásaival kapcsolatban annak érdekében, hogy az állat- és sejtvizsgálatok eredményeit lefordítsák az emberekre, és meg lehessen különböztetni a β-OHB az akut immunvédelemre a krónikus gyulladásban szenvedők ellen (azaz a gyulladást elősegítő citokinek folyamatos és tartós alacsony szintű termelése aktivált immunsejtek által). Az exogén orális ketonfogyasztásra adott integrált fiziológiai válasz (pl. csökkent glükóz, megnövekedett inzulin, csökkent NEFA-k) valószínűleg kölcsönhatásba lép a megemelkedett β-OHB immunsejtekre gyakorolt bármely közvetlen (jelző) hatásával, ami kihívást jelent az in vivo humán vizsgálatok értelmezésében.
A ketontestek – különösen az acetoacetát és a β-OHB – átjuthatnak a vér-agy gáton, és fontos energiahordozóként szolgálhatnak az agy számára. Intravénásan infundált, jelölt β-OHB nyomjelzők alkalmazásával jól bevált, hogy a ketontestek agyba való beáramlása a keringésben lévő ketontestek koncentrációjával arányosan növekszik (Blomqvist és mtsai, 1995; Hasselbalch és mtsai , 1995 ) . . A rágcsálókon végzett tanulmányok alátámasztják, amelyek a keton-monoészter etetés után a kognitív teljesítmény javulását mutatják (a napi kalóriabevitel 30%-a mellett) (Murray et al., 2016).), és arra az ötletre építve, hogy a ketonok energiaellátása előnyös lehet a kognitív feldolgozásban (pl. túlzott energiaigény idején vagy energiaelégtelenséghez vezető anyagcserezavarok miatt), kezdeti bizonyítékok az exogén módon kiváltott ketózis hatásairól az emberek kognitív teljesítményére. kezdett kirajzolódni. Egy Alzheimer-kórban (AD) szenvedő beteg esettanulmánya megállapította, hogy a keton-monoészter napi háromszori kiegészítése (a teljes napi kb. 65 g-os adag) javította a hangulatot, az érzelmeket, a kognitív teljesítményt és a mindennapi tevékenységek végzésének képességét (Newport). et al., 2015). Ezeket a megállapításokat két randomizált, kontrollos vizsgálat is alátámasztotta, amelyek napi 30 g közepes láncú trigliceridet (MCT) adtak enyhe kognitív károsodásban szenvedő egyéneknek, ami enyhén emelkedett plazma ketonokat (~0,5 mM) és fokozott agyi ketonfelvételt eredményezett (Fortier et al. , 2021 ; Roy et al., 2021 ). A beavatkozás javított a kognitív feldolgozás és a feldolgozási sebesség egyes területein (Fortier és mtsai, 2021 ), ami korrelált a ketonfelvétellel az egész agyban és az egyes fasciculusokban (Roy et al., 2021 ). Hasonlóképpen, egy közelmúltban végzett vizsgálat az Alzheimer-kór értékelési skála-kognitív alskáláján csökkenést mutatott 30 napos 17,3 g MCT-pótlás után enyhe vagy közepesen súlyos AD-ban szenvedő betegeknél (Xu et al.,2020 ). Bár ezek az eredmények ígéretesek, az ezekben a vizsgálatokban használt MCT-k csak enyhén emelték meg a keringő ketonokat, és ezért nem biztos, hogy maximalizálták a ketózis terápiás potenciálját a kognitív egészség szempontjából. Ezzel szemben 30 ml keton-monoészter (amely 12 g β-OHB-nek felel meg) a vér β-OHB-értékét ~1,8 mM-ra emelte elhízott egyénekben, és napi háromszori kiegészítés 14 napon keresztül javította a megismerési szempontokat a kalóriamentesekhez képest. placebo (Walsh, Caldwell et al., 2021 ). Hasonlóképpen, egy közelmúltban végzett kísérletben javulást mutattak ki a munkamemória teljesítményében, miután β-OHB-t (a placebóként alkalmazott sóoldattal összehasonlítva) intravénásan adtak be T2D-s betegekben olyan körülmények között, amelyek a vér β-OHB-szintjét ~2,4 mM-ra emelték, miközben a vércukorszintet 7,5 mM-ra szorították (Jensen et). al., 2020 ).
Mechanikailag nem világos, hogy az exogén ketonok hogyan javítják a kognitív feldolgozást, különös tekintettel az agyi energia-anyagcserét támogató alternatív üzemanyagforrásként betöltött szerepükre. Ezzel összefüggésben az sem világos, hogy a vér ketonjainak különböző koncentrációi (pl. fiziológiai vagy szuprafiziológiai) hogyan befolyásolhatják a kognitív anyagcserét és/vagy teljesítményt. Az endogén vagy exogén ketózist követően a megismerést és az agyi metabolizmust befolyásoló egyéb javasolt mechanizmusok közé tartozik a véráramlás fokozása (Svart et al., 2018 ; Walsh, Caldwell és mtsai, 2021 ), az agyi hálózatok stabilizálása (Mujica-Parodi et al., 2020 ), a serkentő és gátló neurotranszmitterek modulálása (Hone-Blanchet et al., 2022)), és csökkenti a gyulladást (lásd a fenti részt). Ezenkívül a keton-monoészter-kiegészítés megőrizheti vagy növelheti a plazma agyból származó neurotróf faktort a hiperglikémia során normál testsúlyú, illetve elhízott felnőtteknél (Walsh, Myette-Cote és mtsai, 2020), ami feltehetően hozzájárulhat a hosszabb távú jótékony hatásokhoz . β-OHB a metabolikus és kognitív működésre.
Az újonnan megjelenő bizonyítékok az exogén ketózis potenciális jótékony szerepére utalnak számos más agyi állapotban. Például a dextróz és keton-monoészter keverékének bevétele megnövelte a fáradtságig eltelő időt egy terhelési teszt során 55–65%-os tervezett teljesítmény mellett a Parkinson-kórban szenvedő egyéneknél, összehasonlítva az izokalóriás dextróz önmagában történő bevételével (Norwitz et al. , 2020 ). Más preklinikai vizsgálatok kimutatták az infúzióban beadott β-OHB fokozott felvételét és oxidációját kontrollált agykérgi hatást (azaz traumás agyi) sérülést követően felnőtt patkányokban (Prins és mtsai, 2004), valamint egereknél az alkoholfogyasztás által kiváltott elvonási tünetek enyhülését. keton-észter a szokásos étkezés mellett (Bornebusch et al., 2021). Az exogén ketonok agyi egészségre vonatkozó kilátásainak további feltárása valószínűleg izgalmas betekintést nyújt mind alapvető fiziológiai, mind alkalmazott terápiás szempontból.
Az exogén ketózisnak a szív- és érrendszeri működésre – és különösen a szívre – gyakorolt hatása egy feltörekvő kutatási terület, a jelenleg rendelkezésre álló legtöbb bizonyíték állatkísérletekből származik. Az agyban betöltött funkciójukhoz hasonlóan a ketonok alternatív tüzelőanyag-forrást jelenthetnek a szív számára fiziológiás és kóros körülmények között, amint azt állatmodellek igazolták perfundált, izolált működő szíveket alkalmazva (Aubert et al., 2016; Ho et al., 2021 ) és a pozitronemissziós tomográfia orális keton lenyelést követően emberekben (Cuenoud et al., 2020 ). Egészséges felnőtteknél a β-OHB infúzió csökkenti a szívizom glükózfelvételét a sóoldat infúziójához képest anélkül, hogy a szabad zsírsavak felhasználása megváltozna hiperinzulin-euglikémiás szorítás során (Gormsen et al.,2017 ). Egy másik tanulmány azonban arról számolt be, hogy egy keton-monoészter orális lenyelése után a szívizom keton-felhasználása nem kapcsolódik más szubsztrátok használatához (Monzo et al., 2021 ). Az agyi β-OHB-felvételhez hasonlóan (Blomqvist et al., 1995 ; Hasselbalch és mtsai, 1995 ), a szív β-OHB-kivonása arányos volt a β-OHB-szállítással, és magasabb volt szívelégtelenségben szenvedő egyénekben, mint az egészséges kontrollokban (Monzo et al. ., 2021 ). Ezek az adatok alátámasztják azokat a korábbi megállapításokat, amelyek szerint a ketonokat előnyben részesítették a szív energiatermelésében előrehaladott szívelégtelenségben (Bedi és mtsai, 2016 ), és arra utalnak, hogy a metabolikusan diszfunkcionális szív megnövekedett ketonanyagcsere-képességgel rendelkezik.
Potenciális terápiaként állatmodelleken végzett vizsgálatok alapján azt javasolták, hogy a ketózis a gyulladás csökkentésével ellensúlyozhatja a szívelégtelenség kialakulását (Byrne et al., 2020 ) . Humán klinikai vizsgálatok is alátámasztják az exogén ketonok szív- és érrendszeri kimenetelre gyakorolt jótékony hatásait, beleértve a csökkent vérnyomást (Holland et al., 2019 ; Myette-Cote és mtsai, 2019 ), a megnövekedett agyi (Svart és mtsai, 2018 ; Walsh, Caldwell és mtsai, 2021 ) és a szívizom (Gormsen és mtsai, 2017 ) véráramlás, javult a brachialis artéria áramlás által közvetített tágulás (Walsh, Neudorf és mtsai, 2021 ), és magasabb a perctérfogat (Nielsen et al., 2019; Sramko et al., 2022 ). Ezek a tanulmányok az exogén ketonok egyértelmű kardiovaszkuláris hatásaira mutatnak rá, és jövőbeli mechanikai és klinikai kutatásokra van szükség az exogén keton-kiegészítés terápiás vagy megelőző lehetőségként való értékeléséhez, különösen azoknál az egyéneknél, akik szívelégtelenségben szenvednek vagy annak kockázata.
Míg a ketogén diéták hatása a vér lipidprofiljára (egy kardiovaszkuláris kockázati tényező) nagymértékben függ az étrend összetételétől (Fuehrlein et al., 2004 ; Mensink és mtsai, 2003 ), az exogén ketonok lenyelése akutan csökkenti a triglicerideket (Liu et al. al., 2022 ; Stubbs és mtsai, 2017 ), anélkül, hogy káros hatással lenne más vérlipidfrakciókra (Liu et al., 2022 ; Soto-Mota és mtsai, 2019 ). Továbbá kezdenek megjelenni olyan bizonyítékok a preklinikai modellekben, amelyek alátámasztják a β-OHB azon képességét, hogy közvetlenül befolyásolja a lipidmetabolizmust (Kemper és mtsai, 2015 ) és/vagy a GPR109A-n keresztül érelmeszesedéses szív- és érrendszeri betegségek kialakulását (Zhang et al., 2021 ).). Ez a kutatási terület azonban még mindig a legkorábbi stádiumban van, és jövőbeli humán kísérletekre van szükség a lehetséges mögöttes mechanizmusok további feltárásához.
Az exogén ketonpótlás új eszközként jelent meg a ketózis alapjául szolgáló alapvető fiziológia elkülönítésében és feltárásában a különböző kutatási területeken, valamint annak terápiájában (2 .) lehetséges klinikai körülmények között. A ketontartalmú étrend-kiegészítők mára kereskedelmi forgalomban kaphatók a nagyközönség számára, és olyan teljesítményfokozó tulajdonságok miatt kerülnek forgalomba, mint a megnövekedett mentális tisztaság, a fokozott sportteljesítmény, az étvágyszabályozás és mások. Az exogén ketonfogyasztás fiziológiai hatásainak kutatása – különösen a hosszabb ideig tartó ismételt fogyasztás – azonban még gyerekcipőben jár, és a fentiekhez hasonló állítások gyakran megalapozatlanok, extrapoláltak, vagy éppen ellentétesek a meglévő kutatásokkal és a mögöttes fiziológiával. Bár az exogén ketonok értékes kutatási eszközként szolgálhatnak, és bizonyos körülmények között ígéretesek is lehetnek, fontos megőrizni az árnyaltságot és az átláthatóságot a tudományos diskurzusban és az általános (pl. reklám, podcast stb.) vitákban.
2. ÁBRA
Az exogén ketonpótlásra adott integratív fiziológiai válaszok és a lehetséges terápiás hatások áttekintése. BDNF, agyi eredetű neurotróf faktor; GIP, glükózfüggő inzulinotróp polipeptid; GLP-1, glukagonszerű peptid 1. (Létrehozva: BioRender.com)
Az egyik kulcsfontosságú probléma, amely jelenleg korlátozza az exogén ketonok klinikai vagy rekreációs felhasználását, az ízletesség (pl. keserű íz) általános hiánya és a magas költségek. Ahogy egyre több fogyasztót irányító vállalat jelent meg a piacon, a keton-kiegészítők már átalakultak a ketonsókról, amelyeket a magas ásványianyag-tartalmuk miatt természetüknél fogva korlátozottan használtak (pl. gyomor-bélrendszeri szorongást okoztak, kevésbé hatékonyak a vér ketonjainak emelésében), erősebbé, jobban tolerálható keton-monoészterek. A különböző kémiai tulajdonságokkal rendelkező új keton-kiegészítők (pl. keton-diészterek, ketonok és prekurzorok különböző kombinációi) és/vagy további összetevők (pl. ízesítők, édesítőszerek) fejlesztése folyamatosan történik, de az íz, az elviselhetőség és a költségek optimalizálása továbbra is kihívást jelent. Az új keton-kiegészítők kifejlesztése lehetőséget teremt a ketonkeverékek finomítására is azzal a céllal, hogy optimalizálják a plazma kinetikáját, hogy elősegítsék a vér ketonjainak tartós emelkedését, szemben az időszakos kiugrásokkal. Ezek az új készítmények izgalmas új lehetőségeket kínálhatnak annak feltárására, hogyan lehet finomhangolni a különböző adagolási stratégiákat, hogy maximalizálják az exogén ketonok előnyeit a különböző céleredmények esetében.
Számos módszer létezik a ketózis mértékének felmérésére, amelyek közül a leggyakoribb a keringő R / d -β-OHB koncentráció mérése a vérben vénás vérvétel (általában laboratóriumi kutatási körülmények között) vagy kapilláris ujjbegyek segítségével. kézi monitorok. A ketózis nem invazív értékelésének egyéb módjai közé tartozik az acetoacetát szórványos mérése a vizeletben vagy az aceton a leheletben. Azonban olyan új technológiák jelennek meg, amelyek lehetővé teszik a ketonok folyamatos nyomon követését, hasonlóan a folyamatos glükózmonitorozáshoz (Nguyen et al., 2022) .), és potenciálisan hozzájárulhat az exogén ketonpótlás fiziológiai hatásainak megértéséhez. Pontosabban, az ilyen technológiák lehetővé tehetik a plazma ketonok kinetikájának időbeli (pl. cirkadián, pillanatnyi) mintázatainak jellemzését, amelyeket nem lehet kiszűrni a vénás vérvétel vagy ujjszúrás által készített „pillanatfelvételekből”. Ezenkívül a közelmúltbeli eredmények elkezdték tisztázni az exogén keton-kiegészítők hatását az S / l -β-OHB enantiomer-specifikus kinetikájára (Crabtree et al., 2022 ; van Rijt és mtsai, 2021 ).), amelynek szerepe a metabolikus működésben és a jelátviteli útvonalakban nem teljesen ismert. A további kutatások arra vonatkozóan, hogy az exogén ketonok hogyan hatnak a különböző ketontestekre a különböző sejtekben vagy szövetekben – többek között az endogén indukált ketózissal összehasonlítva – valószínűleg értékes új betekintést ad az exogén keton-kiegészítők élettani tulajdonságaiba és metabolikus hatásaiba.
Egy másik ígéretes kutatási terület a β-OHB hatása az agyra és általában a központi idegrendszerre. Teleológiailag a β-OHB-t gyakran „éhezési molekulának” nevezik, és az agy hatalmas energiaszükségletének nagy részét a ketontestek oxidációja elégíti ki energiahiány idején. Ezért magától értetődő, hogy a β-OHB hatással lehet az energiahomeosztázisra, az étvágy szabályozására, valamint a fejlődési és/vagy neurológiai egészségre. Jelenleg keveset tudunk ezekről az ügyekről, és az exogén ketonok valószínűleg értékes eszközként szolgálnak majd a β-OHB hatásainak elkülönítésére és azonosítására, függetlenül az éhezés/depriváció által kiváltott endogén ketózis állapotában fellépő egyéb metabolikus változásoktól.
Végül további kutatások szükségesek az exogén ketózis és a változó metabolikus állapotok közötti fiziológiai és homeosztatikus kölcsönhatások feltárására, például edzés közben, étkezés utáni vagy éhgyomorra, különböző fokú inzulinérzékenységgel vagy zsírossággal rendelkező egyénekben, valamint endogén ketózissal összefüggésben. . Például a keton-kiegészítők eltérő hatással lehetnek az immunfunkcióra vagy a glükóz anyagcserére fiatal egészséges egyénekben, mint akut fertőzésben vagy krónikus gyulladásos betegségben szenvedőkben. Az exogén ketonbevitel által indukált lipolízis gátlása kontraproduktív lehet, ha ketogén diétával kombinálják, és a kardiovaszkuláris kimenetelekre gyakorolt jótékony hatásokat kiegyenlítheti az edzés során megnövekedett kardiorespiratorikus stressz (McCarthy et al., 2021 ) .
Az exogén keton-kiegészítők hasznos eszközt jelentenek a metabolikus homeosztázis megzavarására az integratív fiziológia tanulmányozása céljából, miközben valódi terápiás potenciállal rendelkeznek glükózcsökkentő, immunmoduláló, valamint kognitív és kardiovaszkuláris hatásaik miatt. Ez a feltörekvő kutatási terület izgalmas eredményekkel kecsegtet, amelyek küszöbön álló fiziológiai és terápiás betekintést nyújtanak, mivel a kísérleti élettani vizsgálatok során szerzett ismereteket a klinikai állapotokban alkalmazzák.
Minden szerző elolvasta és jóváhagyta ennek a kéziratnak a végleges változatát, és beleegyezik abba, hogy felelősséggel tartozik a munka minden vonatkozásáért annak biztosításában, hogy a munka bármely részének pontosságával vagy integritásával kapcsolatos kérdéseket megfelelően kivizsgálják és megoldják. Minden szerzőként megjelölt személy jogosult a szerzőségre, és mindazok, akik jogosultak a szerzőségre, fel vannak sorolva.
Jonathan Little a British Columbia Okanagan Egyetem egészségügyi és testmozgástudományi professzora
Kaja Falkenhain doktorandusz Jonathan Little felügyelete alatt. Kutatásai a szénhidrát-korlátozás (endogén ketózis) és az exogén ketózis kardiometabolikus egészségre gyakorolt hatásaival foglalkoznak.
Először megjelent:2022. december 19
https://doi.org/10.1113/EP090430
© 2022 A szerzők. Kísérleti fiziológia , amelyet a John Wiley & Sons Ltd adott ki a The Physiological Society nevében.
https://physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1113/EP090430
